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ASO藥物

發(fā)布時(shí)間：2023-04-14 05:32:14 稿源：創(chuàng)意嶺閱讀： 104

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本文目錄:

1、aso陽(yáng)性吃什么藥
2、風(fēng)濕四項(xiàng)ASO高到了336這是什么問題？
3、抗O（ASO）401 類風(fēng)濕因子C-反應(yīng)蛋白血沉正常 B27陰性
4、首款siRNA藥物Onpattro的臨床前安評(píng)概述

ASO藥物

一、aso陽(yáng)性吃什么藥

病情分析：僅憑這些檢查結(jié)果，不能明確診斷的，進(jìn)一步查查吧，平時(shí)規(guī)律的鍛煉，不要受涼和勞累，解痙止痛藥物治療吧。

二、風(fēng)濕四項(xiàng)ASO高到了336這是什么問題？

指導(dǎo)意見：

是風(fēng)濕性疾病多為慢性病,治療目的是改善疾病愈后,保持其關(guān)節(jié),臟器的功能,解除有關(guān)癥狀.治療的原則是早期診斷和盡早合理,聯(lián)合用藥.常用的抗風(fēng)濕病藥物如奈普生,阿斯匹林,布洛芬,皮質(zhì)激素,免疫抑制劑等等.

三、抗O（ASO）401 類風(fēng)濕因子C-反應(yīng)蛋白血沉正常 B27陰性

病情分析：

本病無特效治療方法.在急性期主要措施是緩解疼痛與防止畸形.阿斯匹林效果不好.鎮(zhèn)痛作用較好的當(dāng)首推保泰松與消炎痛類非激素抗炎藥物（NSAIDS）.保泰松開始劑量為每日400mg,分4次服用,維持量為每天100～200mg.它的缺點(diǎn)是副反應(yīng)大.消炎痛的劑量為100mg,4次服用,最好臨睡時(shí)再加服50mg.缺點(diǎn)也是有副反應(yīng).其它新型非激素抗炎藥物具有同樣功效.不主張全身使用皮質(zhì)醇類激素,但局部應(yīng)用效果卻很好.皮質(zhì)醇類激素滴眼劑用于急性虹膜炎效果很好,重度病例可作眶內(nèi)注射.關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射也很有效.在急性期預(yù)防畸形發(fā)生十分重要.如果早期得到診斷,輕度的畸形并不影響病人的生活.要告誡病人正確對(duì)待疾病,在行走,坐位時(shí)都要保持良好的姿勢(shì),

指導(dǎo)意見：

務(wù)必使脊柱保持平直,睡覺時(shí)改用硬板床與薄枕.在體療醫(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行鍛煉,免除一切可能招致?lián)p傷或誘發(fā)畸形的體育運(yùn)動(dòng).

四、首款siRNA藥物Onpattro的臨床前安評(píng)概述

2018年8月10日，美國(guó)FDA宣布批準(zhǔn)Onpattro（Patisiran），是批準(zhǔn)的首款siRNA藥物及首個(gè)非病毒給藥系統(tǒng)的基因治療藥物。RNAi療法的上市，是諾貝爾獎(jiǎng)成果從概念走向?qū)嶋H治療用途的一個(gè)光輝里程碑。本文主要就Onpattro的臨床前安全性評(píng)價(jià)展開概述，為國(guó)內(nèi)外正在研究的siRNA藥物臨床前安評(píng)提供參考。

siRNA簡(jiǎn)介

RNA藥物旨在通過基因的表達(dá)、沉默等功能治療疾病，基因治療被業(yè)界認(rèn)為是繼化學(xué)小分子藥物、生物大分子藥物之后的第三代治療藥物。目前，RNA藥物主要可分為四大類，即miRNA, siRNA，ASO，核酸適配體。由于siRNA藥物療效較好、技術(shù)取得突破，目前最受關(guān)注，siRNA目前是RNA藥物中最主要的一類。

小干擾RNA（Small interfering RNA；siRNA），是一類雙鏈RNA分子，長(zhǎng)度為20-25個(gè)堿基對(duì)。它的作用機(jī)制是：長(zhǎng)鏈雙RNA（double-stranded RNA，dsRNA）被剪切為siRNA后，與蛋白質(zhì)結(jié)合形成siRNA誘導(dǎo)干擾復(fù)合體(siRNA induced interference complex, RISC)，RISC再與靶基因的mRNA,結(jié)合，使mRNA降解,并最終靜默特定基因表達(dá)。

Onpattro (Patisiran)基本信息

Onpattro適應(yīng)癥為遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（hATTR）引起的周圍多發(fā)性神經(jīng)疾病，機(jī)制為沉默hATTR mRNA的表達(dá)，減少產(chǎn)生hTTR蛋白，逐漸減少周圍神經(jīng)中淀粉樣沉積物（hTTR）的積累，最終達(dá)到治療疾病的目的。臨床給藥途徑為靜脈輸注，每3周1次。siRNA分子的分子量約為14kD，具有生物大分子結(jié)構(gòu)特性。

載體導(dǎo)入技術(shù)是siRNA藥物的制劑難點(diǎn)。Onpattro是一種脂質(zhì)復(fù)合物注射液，將siRNA包裹在脂質(zhì)納米顆粒（LNP）中，靜脈輸注后藥物直接遞送至肝臟細(xì)胞內(nèi)。Onpattro曾獲得美國(guó)FDA授予的突破性療法認(rèn)定、優(yōu)先審評(píng)資格、快速通道資格和孤兒藥資格。

Onpattro 臨床前安評(píng)

PK試驗(yàn)。體內(nèi)分別做了ADME試驗(yàn)：大鼠和食蟹猴單次PK試驗(yàn)，放射性標(biāo)記的大鼠和食蟹猴組織分布，大鼠代謝產(chǎn)物鑒定、大鼠排泄物質(zhì)平衡。體外試驗(yàn)有：血漿蛋白結(jié)合，體外代謝產(chǎn)物鑒定、CYP誘導(dǎo)、CYP抑制、轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制實(shí)驗(yàn)。

一般毒理。種屬的選擇是大鼠和猴。給藥途徑與臨床一致，都是靜脈輸注。給藥頻率，臨床上是每3周給藥一次。分別開展了大鼠和猴6周每2周給藥1次（總計(jì)4次）并伴隨60天恢復(fù)期的毒理和毒代試驗(yàn)。由于Onpattro是一種脂質(zhì)納米微粒(LNP)復(fù)合物注射液，在大鼠和猴毒理試驗(yàn)中分別設(shè)置1組AF-011-1955（含有抗熒光素酶的siRNA，整合在了LNP）考查期毒性。在大鼠試驗(yàn)中，在所有給藥組發(fā)現(xiàn)肝臟組織病理學(xué)變化，沒有找到NOAEL（懷疑是LNP介導(dǎo)的毒性），所以開展了大鼠Patisiran 4周毒理試驗(yàn)，每4周給藥一次，總計(jì)2次。在該試驗(yàn)中所有給藥組又發(fā)現(xiàn)肝臟組織病理學(xué)變化，用LD（半數(shù)致死量）作為NOAEL。在大鼠試驗(yàn)中，通過增加GLP試驗(yàn)繼續(xù)探索NOAEL，為毒理試驗(yàn)中未找到NOAEL提供了借鑒。

遺傳毒理。開展了3個(gè)經(jīng)典的遺傳毒理試驗(yàn): Ames、染色體致畸變?cè)囼?yàn)、小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)。對(duì)于LNP中兩個(gè)新的賦形劑，也分別開展了Ames和染色體致畸變?cè)囼?yàn)。

安全藥理。心血管、呼吸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)整合在一個(gè)試驗(yàn)中考查，種屬選的猴。此外還有體外hERG試驗(yàn)，不過考查的是LNP對(duì)hERG作用。

此外還開展了一些特殊毒理試驗(yàn)，還包括體外溶血試驗(yàn)、HPMC細(xì)胞因子試驗(yàn)、小鼠免疫刺激試驗(yàn)。

Onpattro分子的分子量約為14kD，具有生物大分子結(jié)構(gòu)特性。藥代部分，體內(nèi)ADME做的很全，體外試驗(yàn)，將重要的都做了，足夠支持臨床I期。總體上，Onpattro臨床前毒理試驗(yàn)做的非常全面。一般大分子不做遺傳毒理，原因是主要作用于細(xì)胞表面或間質(zhì)，而不會(huì)與染色體或DNA作用。然而Onpattro靜脈輸注后藥物直接遞送至肝臟細(xì)胞內(nèi)，所以也考查了遺傳毒理。

展望

說到近些年的熱點(diǎn)，siRNA療法無疑是其中之一。第1個(gè)siRNA藥物獲批，對(duì)整個(gè)領(lǐng)域有巨大的振奮作用。資本回歸RNAi領(lǐng)域，掀起第二次投資熱潮；加上政府、政策鼓勵(lì)，RNAi藥物迎來發(fā)展機(jī)遇。siRNA藥物療效好，技術(shù)取得突破，成為當(dāng)前RNAi類藥物最受關(guān)注的一類技術(shù)，也將當(dāng)仁不讓的成為主流的RNAi藥物。通過對(duì)首款siRNA藥物Onpattro的臨床前安評(píng)概述，為siRNA藥物臨床前方案設(shè)計(jì)提供一些參考和借鑒。

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